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jueves, 1 de diciembre de 2011

LA INMUNOLOGIA

                     LA INMUNOLOGÍA
El origen de la inmunología se identifica con el de las vacunas, debidas a Jenner (véase p. 146), y con el del primer método general para producirlas, desarrollado por Pasteur (véase p. 175). Ninguno de estos dos benefactores de la humanidad llegó a tener una idea de lo que ocurría en el organismo cuando se hacía resistente a una enfermedad infecciosa. El primer descubrimiento importante en ese campo fue el de la fagocitosis, por Elie Metchnikoff (1845-1916) biólogo interesado en la embriología comparativa de los invertebrados. Originario de Rusia, estudió en Alemania e Italia y en su país natal. La mayor parte de su carrera la realizó en el Instituto Pasteur, de París, donde llegó en 1888. Sin embargo, su descubrimiento fundamental lo realizó en Mesina, Sicilia, en 1883. En sus palabras:
Un día, mientras toda la familia se había ido al circo a ver a unos monos amaestrados, me quedé solo en casa con mi microscopio observando la actividad de unas células móviles de una transparente larva de una estrella de mar, cuando repentinamente percibí una nueva idea. Se me ocurrió que células similares deberían funcionar para proteger al organismo en contra de invasores dañinos [...]
...] Pensé que si mi suposición era correcta una astilla clavada en la larva de la estrella de mar pronto debería rodearse de células móviles, tal como se observa en la vecindad de una astilla en el dedo. Tan pronto como lo pensé lo hice.
En el pequeño jardín de nuestra casa [...] tomé varias espinas de un rosal y las introduje por debajo de la cubierta de algunas bellas larvas de estrellas de mar, transparentes como el agua. Muy nervioso, no dormí durante la noche, esperando los resultados de mi experimento. En la mañana siguiente, muy temprano, encontré con alegría que había sido todo un éxito. Este experimento fue la base de la teoría fagocítica, a la que dediqué los siguientes 25 años de mi vida.




Figura 32. Elie Metchnikoff (1845-1946)

Metchnikoff discutió sus hallazgos con Virchow, cuando éste visitó Mesina meses después, y estimulado por el gran patólogo alemán publicó su famoso artículo "Una enfermedad producida por levaduras en Daphnia: una contribución a la teoría de la lucha de los fagocitos en contra de los patógenos" (1884), donde presenta con claridad su teoría y enuncia las relaciones de la fagocitosis con la inmunidad de la manera siguiente:

Ha surgido que la reacción inflamatoria es la expresión de una función muy primitiva del reino animal basada en el aparato nutritivo de animales unicelulares y de metazoarios inferiores (esponjas). Por lo tanto debe esperarse que tales consideraciones lleven a iluminar los oscuros fenómenos de la inmunidad y la vacunación, por analogía con el estudio del proceso de la digestión celular.

Metchnikoff comparó la fagocitosis de bacilos del ántrax por células sanguíneas en animales sensibles y resistentes a la enfermedad y observó que era más activa en los vacunados. Al poco tiempo regresó a Odesa a dirigir un laboratorio encargado de preparar vacunas contra el ántrax, pero su interés era la investigación y finalmente abandonó Rusia. Apenas dos años después de su llegada al Instituto Pasteur, en 1890, Carl Fränkel (1861-1915), colaborador de Koch, observó que si se inyectaba animales con cultivos de bacilo diftérico muertos por calor, al poco tiempo se les podía inyectar con bacilos diftéricos vivos sin que se enfermaran.
Al mismo tiempo, Emil von Behring (1854-1917) y Shibasaburo Kitasato (1852-1931) demostraron que la inyección de dosis crecientes pero no letales de toxina tetánica en conejos y ratones los hacía resistentes a dosis 300 veces mayores que las letales, y que además, el suero de estos animales, en ausencia de células, era capaz de neutralizar la toxina tetánica en vista de que mezclas de ese suero con toxina se podían inyectar en animales susceptibles sin que sufrieran daño alguno. Behring y Kitasato bautizaron a esta propiedad del suero como antitóxica.
El artículo de Frankel se publicó el 30 de diciembre de 1890, mientras que el de Behring y Kitasato apareció en otra revista al día siguiente. Además, una semana después Behring (esta vez solo) publicó otro artículo en el que informaba resultados semejantes pero con toxina diftérica, y la importante observación de que los sueros no producían inmunidad cruzada, o sea que el suero antidiftérico no tenía propiedades de antitoxina tetánica, ni viceversa. Pronto los resultados llamaron la atención de la industria química alemana y la casa Lucius y Bruning de Höchst (posteriormente conocida como Farbwerke Höchst) firmó un convenio con Behring para el desarrollo comercial de la antitoxina. Paul Ehrlich (1854-1915) también trabajó en ese proyecto, pero además hizo contribuciones teóricas fundamentales al conocimiento de la inmunidad, entre las que destaca su teoría de las cadenas laterales para explicar la reacción antígeno-anticuerpo.
De esta manera se establecieron las dos escuelas que iban a contender por la supremacía del mecanismo fundamental de la inmunidad: la teoría celular o de la fagocitosis, de Metchnikoff, y la teoría humoral o de los anticuerpos, de Behring (quien en 1896 ingresó a la nobleza y desde entonces añadió "von" a su apellido). La disputa fue histórica y rebasó con mucho los límites de la cortesía y hasta de la educación más elemental, revelando que la animosidad no era nada más por una teoría científica sino por un conflicto mucho más antiguo y más arraigado entre franceses y alemanes, que se había agudizado por la reciente derrota de Francia por Alemania, en la guerra de 1871. Pero como frecuentemente ocurre en disputas entre grandes hombres Behring admiraba mucho a Pasteur y era gran amigo y compadre de Metchnikoff; además, resultó que los dos bandos tenían razón y que tanto las células como los anticuerpos participan en la inmunidad. Behring recibió el premio Nobel en 1901 y Metchnikoff lo compartió con Ehrlich en 1908.

También a principios de este siglo se estableció que los mecanismos de la inmunidad, o sea las células sensibilizadas y anticuerpos específicos, no sólo funcionan como protectores del organismo en contra de agentes biológicos de enfermedad o de sus toxinas, sino que también pueden actuar en contra del propio sujeto y producirle ciertos padecimientos. La primera observación de este tipo la hizo Koch en 1891, al demostrar que la inyección de bacilos tuberculosos muertos en la piel de un cobayo previamente hecho tuberculoso (o sea, un cobayo inyectado cuatro semanas antes con bacilos tuberculosos vivos) resultaba en un proceso inflamatorio localizado de aparición lenta (24-48 horas) que tardaba varios días en desaparecer, mientras que en cobayos sanos no producía ninguna alteración. Koch pensó que se trataba de una sustancia química presente en bacilos vivos y muertos e intentó aislarla, lo que lo llevó a la preparación que llamó tuberculina y a proponer su uso como tratamiento de la tuberculosis humana, aunque después se retractó.
Aunque Koch no lo supo entonces, describió lo que hoy se conoce como hipersensibilidad celular, mecanismo inmunopatológico responsable de enfermedades como la tiroiditis de Hashimoto y la polimiositis, de parte de las lesiones de la misma tuberculosis, de la hepatitis viral y de otras afecciones infecciosas. En 1902 Charles Richet (1850-1935), profesor de fisiología en París, y sus colegas, describieron otro mecanismo inmunopatológico que llamaron anafilaxia, lo que literalmente significa ausencia de protección (recuérdese que profilaxia quiere decir protección). Usando extractos de ciertas anémonas marinas establecieron la dosis tóxica para perros; los animales que recibieron las dosis más bajas sobrevivieron después de presentar síntomas leves y transitorios. Pero cuando varias semanas después, a estos animales sobrevivientes se les inyectaron dosis mínimas de la misma toxina, mostraron una reacción inmediata y violenta que terminó con su muerte en pocas horas. Posteriormente se ha establecido que en la anafilaxia el antígeno reacciona con un anticuerpo que está fijo en las células cebadas, y que como consecuencia de esa reacción la célula cebada libera una serie de sustancias contenidas en sus granulaciones citoplásmicas, como histamina y serotonina, las responsables de los síntomas y de la muerte. Este mecanismo explica algunas enfermedades humanas, como la fiebre del heno y la urticaria.

En 1903 Maurice Arthus (1862-1945) señaló que la inyección repetida a intervalos adecuados de un antígeno (suero de caballo) en el mismo sitio del tejido subcutáneo de conejos al principio produce una reacción edematosa y congestiva transitoria, pero que con más inyecciones locales el sitio se endurece y acaba por mostrar necrosis hemorrágica y esfacelarse. Estudios ulteriores han demostrado que este fenómeno se debe a la acción de complejos antígeno-anticuerpo locales que activan C, generan moléculas con poderosa actividad quimiotáctica para leucocitos polimorfonucleares; éstos se acumulan en el sitio de donde proviene el estímulo, fagocitan los complejos mencionados y se desgranulan, liberando sus enzimas lisosomales al medio que los rodea. Hoy va sabemos que la expresión completa de este mecanismo inmunopatológico no sólo requiere cuentas normales de leucocitos polimorfonucleares (porque no ocurre en animales leucopénicos) sino también la presencia de la coagulación sanguínea normal (porque en su ausencia no se observa). El fenómeno de Arthus explica muchos casos humanos de vasculitis por hipersensibilidad.

Otra contribución fundamental fue la de Clements von Pirquet (1874-192) y Béla Schick (1877-1967), dos pediatras vieneses, quienes en 1905 publicaron Die Serumkrankheit (La enfermedad del suero), monografía en la que sugieren una explicación para los síntomas que desarrollaban muchos niños de 10 a 14 días después del tratamiento de la difteria con suero antidiftérico, que entonces se preparaba de los caballos. Los niños tenían fiebre, crecimiento ganglionar generalizado, esplenomegalia, poliartritis y un exantema transitorio que duraban más o menos una semana y desaparecían espontáneamente. Pirquet y Schick postularon que las proteínas del suero de caballo actuaban como antígenos, y como se inyectaban en grandes cantidades todavía se encontraban en la circulación cuando el aparato inmunológico del niño respondía formando anticuerpos. Así se formaban complejos antígeno-anticuerpo en exceso de antígeno, que son solubles y se depositan en distintas partes del organismo, produciendo los síntomas de la enfermedad del suero, que desaparece cuando ya se ha consumido todo el antígeno. Esta hipótesis fue confirmada experimentalmente 53 años después por Dixon y sus colaboradores.

La enfermedad del suero ya no existe, pero el mecanismo se encuentra en un número considerable de enfermedades humanas en las que se producen complejos inmunes que causan daño tisular, como en el lupus eritematoso diseminado o en la glomérulonefritis aguda postestreptocóccica. Cuando los efectores de la respuesta inmune están dirigidos en contra de antígenos propios del organismo se producen las enfermedades de autoinmunidad, entre las que se encuentra el lupus eritematoso ya mencionado, así como la tiroiditis de Hashimoto, algunas anemias hemolíticas, la endoftalmitis facoanafiláctica, la miastenia gravis y muchas otras.

La naturaleza química y la estructura molecular de los anticuerpos se establecieron en la segunda mitad de este siglo, junto con los mecanismos genéticos que controlan su especificidad. Uno de los avances más importantes en la inmunología fue el descubrimiento de la participación de los linfocitos, realizado por James L. Gowans (1924- ) y sus colaboradores, aunque antes ya se había identificado a la célula plasmática como la responsable de la síntesis de los anticuerpos. La naturaleza "doble" de la respuesta inmune surgió como consecuencia de los estudios de L. Glick (1927- ) en aves a las que se les eliminó el órgano llamado bolsa de Fabricio, que regula la maduración de elementos responsables de la síntesis de anticuerpos y los trabajos de J. F. A. P. Miller (1920- ), en ratones timectomizados, en los que se reduce o se pierde el desarrollo de la inmunidad celular. La teoría general más aceptada sobre el funcionamiento general de la respuesta inmune es la de la selección clonal, que fue propuesta por Niels K. Jerne (1911-1995) y McFarlane Burnet (1899-1985). Los estudios de Peter B. Medawar (1915-1987) y sus colegas establecieron que el rechazo de los aloinjertos es a través de la respuesta inmune, y además descubrieron el fenómeno de la tolerancia inmunológica.

Existe un grupo de padecimientos congénitos muy poco frecuentes en los que alguna parte del aparato inmunológico no se desarrolla normalmente, lo que en general resulta en infecciones oportunistas más o menos graves, pero cuyo estudio ha permitido conocer mejor las funciones y la integración de las distintas partes del aparato inmunológico entre sí. A estos "experimentos de la naturaleza" se ha agregado, a partir de 1983, la epidemia mundial del sida (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), enfermedad producida por el retrovirus VIH-1 que destruye a un subtipo de linfocitos que participa en la respuesta inmune en contra de agentes biológicos patógenos, por lo que los pacientes fallecen a consecuencia de infecciones secundarias.

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